Влияние нейропатии на течение гнойно-некротического процесса

[Юлиана Лебедева]

Уважаемые коллеги. Кто-нибудь представляет себе, каким именно образом нейропатия оказывает негативное действие на течение гнойно-некротического процесса на стопе? Для меня патологическая цепочка связывающие эти два явления пока остается загадкой. (

[bregva]

Здравствуйте, Юлиана!
Естественно, никакого!
Возможно, только в том смысле, что отсутствие чувствительности приводит к низкому комплайнсу.

Но тема для кандидатской красивая.

[victoriN]

Здравствуйте.
А имеет  значение усиление кровотока в следствие полинейропатии на течение этого процесса? И , если наряду с гнойным процессом у пациента еще и выраженная полинейропатия (подтвержденная), есть ли смысл параллельно назначать и препататы тиоктовой к-ты?
Спасибо.

[Юлиана Лебедева]

Вот-вот - усиление кровотока. И как оно влияет на гнойное воспаление? В принципе, должно ведь влиять в положительную сторону?
Я понимаю - язва  - там нейропатия вызывает нарушение биомеханики ходьбы за счет денервации мышц, например, или больной сам натирает/повреждает ногу без защитной чувствительности. А при флегмоне?

Мы обычно сами говорим: "ДС не является чисто сосудистой проблемой. Даже если как-нибудь купировать ишемию, рана все равно будет заживать плохо, потому что остается еще нейропатия" Это действительно так, только мне думается, нейропатия тут все-таки не причем.

Назначать препараты тиоктовой кислоты имеет смысл, поскольку эффект от них вроде как есть. Но, мне кажется, это еще не факт, что эффект происходит от улучшения метаболизма нервной ткани. Они ведь вполне могут и метаболизм каких-нибудь макрофагов или фибробластов параллельно улучшить, только мы об этом еще не знаем.

Но тема для кандидатской красивая.

А представьте кто-нибудь напишет красивую докторскую на эту тему с одним-единственным выводом: нейропатия на гнойный процесс не влияет. )))

[Gallen]

Наверное я очень плохо знаю теорию СДС...
Я считаю, что нейропатия поддерживает гнойный процесс. Исхожу из следующего - нейропатическая язва существует? Имхо, да. Как она появилась - уже описано здесь (нарушение биомеханики ходьбы за счет денервации мышц, например, или больной сам натирает/повреждает ногу без защитной чувствительности). Но! Сколько людей не то, что повреждают ногу, потёртость или прокол... - порезы и разможжения даже бывают. И особо не разгружая стопу всё равно заживают эти раны.
А у диабетика нет, не так просто заживают...
В чём моя ошибка? (кроме ДНК)

[Юлиана Лебедева]

Из того, что я пока вижу в литературе, декларируется, что нейропатия вызывает ишмию тканей за счет нарушения регуляции микроциркуляторного русла. Во-первых, аутодесимпатизация приводит к тому, что раскрываются артерио-венозные шунты, которые в норме находятся в тонусе за счет симпатических влияний. Во-вторых - отсутствует аксон-рефлекс. По-моему, этот рефлекс в числе прочих механизмов обеспечивает активную артериальную гиперемию в составе фазы сосудистых реакций на первых минутах острого воспаления. Помните: Альтерация - экссудация - пролиферация - образование рубца. А в фазу экссудации выделяют фазу сосудистых реакций - фазу повышения проницаемости с пропотеванием жидкости - фазу клеточной инфильтрации. Так вот, аксон-рефлекс обеспечивает гиперемию и еще в небольшой степени повышение проницаемости.(могу ошибаться, поскольку вспоминаю кружок патфиза, который был давным давно) Но ценность реакций с участием нервной системы обычно заключается в том, что они обеспечивают самую быструю реакцию на повреждение, а затем надобность в них пропадает, потому что начинают подключаться местные и общие гуморальные механизмы.

А у диабетика кроме нейропатии еще нарушено течение острой вопалительной реакции, (я принципиально не употребляю термин - иммунодефицит - потому что лучше говорить именно о конкретно гнойном воспалении). Что в общем-то можно заметить не только на ранах ногах, но и на руках, животе и пр. Так что эта причина на мой взгляд более весомая чем нарушения микроциркуляции.(особенно если вспомнить, что раньше уже был эпизод, когда придавалось большое значение нарушениям микроциркуляторного усла в плане утолщения базальной мембраны. А сейчас как-то вроде считается что это не влияет)

Вообще есть какие-нибудь исследования, в которых нейропатия ассоциируется с повышенным риском ампутаций вследтвие именно не язвенных поражений, а гнойно-некротических ?

[udovichenko]

На мой взгляд, можно это сформулировать так:
1. Данных, непосредственно подтверждающих прямое (причем именно негативное) воздействие нейропатии на раневой процесс, нет. Тем более, нет результатов исследований, подтверждающих пользу нейротропных лекарственных препаратов (типа тиоктовой кислоты) у больных  язвами/ранами стоп (что достаточно широко практикуется). Пользу надо доказывать, т.к. в отсутствие пользы они приносят косвенный вред: эти деньги можно потратить на хорошие антибиотики или на повязки; риск побочных эффектов лекарств возрастает с увеличением числа одновременно применяемых препаратов и т.п. Есть возможные объяснения такого возможного влияния (то, что описывала Юлиана + какие-нибудь трофогены), но пока нет доказательств - это наши умозрения.
2. Теория такова:
Ишемия сама по себе вызывает некроз ткани и мешает регенерации.
Нейропатия сама по себе некроз ткани не вызывает (факт, согласитесь ), но создает условия для повреждений (за счет деформации или нарушения чувствительности). Нейропатическая язва не болит - поэтому пациент продолжает ее топтать. И, конечно, склонность к инфекциям при СД - причина худшего заживления, чем у больных без СД.
3. Если мы предполагаем какие-то возможные механизмы влияния нейропатии на заживление и думаем о пользе ее лечения для ускорения заживления (что не равно влиянию нейропатии!!!) - надо проводить (или искать в литературе) рандомизированные исследования. Их практически не было (в частности, т.к. многие известные люди (типа Г.Р.Галстяна) считали, что не надо смешить народ 
Я проводил маленькое подобное исследование по мильгамме (опубликовано в журнале "Сахарный диабет" около 1999 г, вроде бы был эффект), но оно было слишком маленьким и малоубедительным. Может быть, кто-то решит провести такую работу - но чтобы убедить противников этой теории, с ними должно быть все в ажуре в плане доказательности, статистической силы, использования конечных, а не суррогатных параметров и т.п.
ИМХО - оно того не стоит (т.к. нейропатическая рана заживает и без этих препаратов, разгрузка и подавление инфекции куда важнее  )

А у диабетика кроме нейропатии еще нарушено течение острой вопалительной реакции ... Что в общем-то можно заметить не только на ранах ногах, но и на руках, животе и пр. Так что эта причина на мой взгляд более весомая чем нарушения микроциркуляции.

Вот-вот!!!

Вообще есть какие-нибудь исследования, в которых нейропатия ассоциируется с повышенным риском ампутаций вследтвие именно не язвенных поражений, а гнойно-некротических ?

Стоит ли нам так жестко разделять их Известно, что большинство состояний, приводящих к ампутациям и т.п., начинаются с язвы (или похожего по механизму проникновения инфеции через повреждение кожи...

[Novak]

Стоит ли нам так жестко разделять их (язву и гнойнонекротический процесс) Известно, что большинство состояний, приводящих к ампутациям и т.п., начинаются с язвы (или похожего по механизму проникновения инфеции через повреждение кожи...

Позвольте вопрос.  Бывают ли пациенты с СД без синдрома диабетической стопы? (т.е. без 3-х известных форм). Вы наверняка ответите: "Конечно, бывают!" И приведете статистику. Далее. Пациент без СДС. Рана или микротравма на ноге (лето....,босиком..., купался в водоеме...и т.д.). Возникает абсцесс, панариций, нагноившаяся гематома и пр. Гнойный процесс у такого больного НИКОГДА не протекает также, как у человека без СД. Хотя механизма, подобного развитию нейропатической или ишемической язвы, будто бы нет.Т. е. налицо именно АТИПИЧНОЕ течение раневого процесса, которое приводит, чаще всего, к затяжной фазе воспаления и, как следствие, замедленной фазе регенерации   и рубцевания.
В причинах здесь и хроническая активация нейтрофилов, и ПОЛ, и активация тромбоцитов, и аутоиммунная агрессия и т.д. и пр. Вот что интересно!  Есть исследования об этом? Давайте обсуждать. Что делать, помимо хирургии, компенсации СД, разгрузки и антибактериальной терапии? Как привести воспаление к нормальному течению?

[Галина Страхова]

Есть исследования об этом? Давайте обсуждать. Что делать, помимо хирургии, компенсации СД, разгрузки и антибактериальной терапии? Как привести воспаление к нормальному течению?

По данным нескольких десятков литературных источников (изученных мною при написании кандидатской диссертации) компенсация СД, разгрузка, борьба с инцекцией и ишемией, регулярная обработка раны с удалением всех измененных тканей, а также использование соответствующих фазе раневого процесса перевязочных средств, как раз и возвращает раневой процесс к нормальному течению. Эффект достигается примерно в 90-95% случаев, в остальных рекомендуется применять высокотехнологичные методы лечения: препараты с факторами роста, ингибиторами метеллапротеиназ, генно-инженерную кожу и т.д.
Кстати ни в одном из источников не было упоминания о необходимости использования нейротропных препаратов,

[udovichenko]

Согласен с Галиной.
Но - по порядку:
Есть небольшая часть пациентов с ранами (в смысле, рана = дефект покровных тканей) н/конечностей, но без ишемии или нейропатии. Формально это не СДС (хотя лечится во многом  аналогично ) Обычно это - результат травмы (напр, пациент уронил на ногу топор, или (чаще) пролил кипяток или наступил на острый предмет).
Заживление таких ран при СД происходит хуже, чем без СД, но это связано главным образом со снижением иммунной защиты при СД (такой вывод сделали авторы исследования [Wound healing and microvascular responses in the foot skin of Type 2 diabetic subjects with neuropathy. / G Rayman N Baker STM Krishnan / http://www.dfsg.org/dfsg2005/abstracts2005/Oral/O3.doc] ). В этой работе заживление участков биопсии кожи в чистых условиях при СД протекало с той же скоростью, что без СД, и не зависело от выраженности изменений микрососудов.
Да, снижение иммунной защиты - причина многих проблем.
Наверное, все согласны, что компенсация углеводного обмена улучшает состояние иммунитета (вполне вероятно, что до нормы?)
Встает вопрос о возможном применении лекарств для стимуляции иммунитета, но мы опять наталкиваемся на проблему отсутствия доказательств эффективности (я тут вынужден повторить свои слова от 28 февраля в этой же теме о вреде лекарств с недоказанной эффективностью). Как сказал кто-то из иностранных авторов, о пациенте, получающем такие препараты, можно с уверенностью сказать лишь то, что у него более дорогая моча, т.к. в ней содержится много полезных лекарств 
Вряд ли есть качественные исследования по этому вопросу - или кто-нибудь видел?

[Novak]

Спасибо, Ольга, Олег. Я не о нейротропных препаратах. Я - о воспалениии как о патфизиологической категории. И о раневом процессе. "Снижение иммунитета при СД" - популярная фраза. А что на самом деле? Публикации говорят о противоречивых процессах: активация нейтрофилов в русле, увеличение количества лимфоцитов с маркерами активации, возрастание числа плазмоцитов в тканях раны, с др. стороны - снижение некоторых факторов иммунитета (ФАН, комплемент и пр.) Так что превалирует в раневом процессе? Активация факторов специф. и неспециф. иммунной защиты или супрессия? V.A.C. therapy,например,  тормозит, укорачивает  фазу острого воспаления: снижает отек, инфильтрацию местно, снижает показатели острой восп. реакции - тем самым положительно влияет на грануляции, приближает фазу репарации. Налицо положительное влияние супрессии.Так что вопрос не так однозначен, как кажется.
 Что касается

компенсация СД, разгрузка, борьба с инцекцией и ишемией, регулярная обработка раны с удалением всех измененных тканей, а также использование соответствующих фазе раневого процесса перевязочных средств

- всё это настолько бесспорно, что не подлежит обсуждению. А как объяснить скверное течение раневого процесса при СД на прекрасно васкуляризированной голове? Формирование с потрясающим упорством вторичного некроза при карбункулах шеи? И без MRSA. Хоть золотом посыпай после 5-ой, 6-ой некрэктомии! Высекаешь всё до микроскопических частиц. Рана - хоть первичную пластику делай.  На 4-5 день- вторичный некроз. Не будем о банальном. Лечим по правилам (см. цитату). Мало пишут о воспалении при СД. Увлеченно пишут о  современных- перевязочных средствах. Хотелось бы что-нибудь фундаментально-прикладное (эклектика нынче модна). Никто не видел что-нибудь в этом духе?. С пожеланиями успеха,
Novak

[Галина Страхова]

Не совсем согласна с вами, что мало пишут о воспалении. Есть довольно много работ именно о течении раневого процесса, который характеризуется при диабете:
повышением активности провоспалительных цитокинов; снижением концентрации и активности факторов роста; повышением активности матриксных металлопротеиназ и снижением активности их ингибиторов; снижением активности макрофагов и др.
Причем во всех этих работах большее внимание уделяется не перевязочным средствам, а обработке раневого дефекта с целью перевода раны из состояния воспаления в стадии грануляции и эпителизации. Разработаны целые концепции, посвященные тому насколько агрессивно и часто проводить обработку раны.

[Novak]

Галина, спасибо за ответ. Вы не могли бы дать несколько ссылок на свежие публикации, особенно о провоспалительных цитокинах и вообще о СВР при СД. Думаю, многим участникам форума это  тоже небезынтересно. Может быть есть и электронные варианты?
С пожеланиями успехов,
Novak

[Юлиана Лебедева]

Я думаю, можно считать доказанным фактом, что рана при сахарном диабете находится в состоянии хронического воспаления. Отсюда и повышение активности провоспалительных цитокинов, снижение концентрации факторов роста, длительная персистенция клеток инфильтрата и т.д. Свежие ссылки надо поискать, я могу дать например ссылку на хорошую полнотекстовую статью 2000г. (еще когда я писала диссер)
http://www.nature.com/jid/journal/v115/n2/abs/5600779a.html;jsessionid=E212D7ADA744C4429D75B1CA622A3C69
Large and Sustained Induction of Chemokines during Impaired Wound Healing in the Genetically Diabetic Mouse: Prolonged Persistence of Neutrophils and Macrophages during the Late Phase of Repair

Таких публикаций довольно много, особенно в экспериментальном разделе. Но большая часть из них - это все таки констатация факта продленной воспалительной реакции, а не поиски причины этого явления. Нет каких-либо четких критериев, определяющих степень тяжести, прогноз, показания к терапии. как например ЛПИ при атеросклерозе или шкала нейропатии. Многочисленнные попытки привязать данные иммунограммы к ГНП и соответственно сформулировать показания к назначению иммуностимуляторов, либо, скажем, иммуносупрессоров, пока не вылились в какие-то конкретные рекомендоции. Вы сами прекрасно знаете, какое количество статей существует в отечественной литературе, в которых авторы обнаруживали впечатляющие сдвиги в иммунитете или положительный эффект от назначения иммуностимуляторов - и что? Наши иммунологи, например, как-то высказались в таком отношении, что назначать иммуностимуляторы при СДС вообще опасно.
Так что учитывая вышесказанное - можно согласиться с Novak, по поводу того что мало пишут о воспалении -  мало ценного для клинициста )))


Кстати,  в плане поиска причины подобного поведения клеток воспаления мне в свое время очень понравилась следующая статья:
Blockade of Receptor for Advanced Glycation End-Products Restores Effective Wound Healing in Diabetic Mice
http://ajp.amjpathol.org/cgi/content/full/159/2/513
В ней хорошо описана следующая гипотеза, которая в последнее время становится все более популярной: продукты неферментного гликозилирования (AGE) могут связываться с специальным рецептором на мембране, например, макрофагов (рецептор коротко называется RAGE). А поскольку этот рецептор вообще-то предназначен для других лигандов - некоторых провоспалительных цитокинов, то подобное связывание симулирует действие этих цитокинов. как бы дает клеткам ложный сигнал - и они начинают вести себя соответственно - отвечают активацией, синтезом своих провоспалительных цитокинов и т.д. Красивая гипотеза. Кроме того, для ее проверки авторы изготовили "растворимый" рецептор. - т.е. взвесь белковых молекул - кусков рецептора, которые отвечают только за связываение с лигандом. естественно без внутриклеточного домена. Такие молекулы просто конкурентно связываются с своими лигандами (AGE) и таким образом "элиминируют" их, мешают их связыванию с рецептором, находящимся на поверхности клетки. Получается что негативное влияние AGE, причем именно то, которое рецептор-опосредованно снижается. В итоге авторы получили улучшение течения раневого процесса. Может быть за этим будущее - содержание этого s-Rage в разных частях организма, судя по последним публикациям активно изучается при различных заболеваниях.

ЗЫ: В плане абстракта Wound healing and microvascular responses in the foot skin of Type 2 diabetic subjects with neuropathy. -  хочу отметить, что изучено всего 12 пациентов. Скорее всего раны при СД все-таки заживают медленнее, чем без СД, но различия не такие значительные, чтобы их можно было обнаружить на небольшой выборке. В самом деле, чистые раны с микроскопическим количеством или вообще отсутствием зоны первичного некроза при СД  заживают не так уж плохо (в отсутствие ишемии - при наличии ишемии, конечно, сильно тормозится синтез коллагена и тогда сроки заживления здорово удлиняются. )Но в таких ранах и практически отсутствуют нейтрофилы и другие звенья острой воспалительной реакции.
Вообще, если говорить о нарушениях течения гнойного процесса при СД – это не только и не столько снижение противомикробной активности, что обычно понимают под пресловутым «иммунодефицитом», а более глобальная дисфункция ключевых клеток воспаления. Ведь кроме микробов в ране есть еще грануляционный вал, который надо очень конкретно и плотно сформировать, микрососуды, которые надо прецизионно затромбировать, чтобы обеспечить отграничение процесса и главное еще вовремя завершить работу, сказать адье и уйти с места воспаления, чтобы дать место фибробластам. )))

[udovichenko]

Вообще, если говорить о нарушениях течения гнойного процесса при СД – это не только и не столько снижение противомикробной активности, что обычно понимают под пресловутым «иммунодефицитом», а более глобальная дисфункция ключевых клеток воспаления. Ведь кроме микробов в ране есть еще грануляционный вал, который надо очень конкретно и плотно сформировать, микрососуды, которые надо прецизионно затромбировать, чтобы обеспечить отграничение процесса и главное еще вовремя завершить работу, сказать адье и уйти с места воспаления, чтобы дать место фибробластам. )))

Абсолютно согласен!
Как было написано в "Chronic Wound Management" (Eds. Krasner D, Rodeheaver G, Sibbald G, 2001), "Заживление раны подобно игре хорошо сыгранного симфонического оркестра... Здесь же [в хронических ранах] оркестр потерял координацию: струнные играют слишком долго, а музыканты не слышат дирижера. Музыка продолжается и продолжается, но финал никак не наступает".
Мне сравнение очень понравилось 
Мне порой кажется, что найденные нами особенности хронического воспаления в ранах (повышена или снижена функция тех или иных клеток...) не учитывают всю картину целиком (что делают другие участники оркестра): ведь повреждающий фактор (напр, нагрузка) может периодически продолжать действовать, и снова и снова начинается 1-я фаза раневого процесса. В общем, мы иногда похожи на команду слепых из притчи, которые исследуют слона (прикасаясь независимо друг от друга к брюху, ногам, хоботу и т.п.).
Это я не к тому, что не надо изучать морфологию хронических ран - просто так, музыкой навеяло...